孤独症谱系障碍与肠道菌群失调关系的研究进展

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作者：张梦想戴晓红张娟李灵慧王娟
本文刊于:中华儿科杂志, 2016,54(05): 392-395

孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder，ASD)是指一系列的神经系统发育障碍，根据《精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-5)，其主要特征为社交、言语和非言语沟通上的困难以及刻板或重复行为。过去10年，ASD的诊断一直处于快速增长的状态，2012年公布的儿童ASD患病率为1/88[1]，而最近的美国疾病预防与控制中心的数据表明儿童ASD的患病率为1/68。有关ASD的研究主要集中在基因方面，近年来的研究表明一些环境因素，包括产前或产后暴露于有毒有害物质，胃肠道微生物的变化、饮食因素和过敏可能对ASD的发生发展产生影响[2]。其中肠道微生物对人类的健康与疾病起着关键性的作用[3]。肠道微生物能够通过脑-肠轴与中枢神经系统相互作用，影响人类的认知和情绪[4]。9%～91%的ASD患儿有胃肠道疾病症状[5]，约半数伴有腹泻或便秘，肠道菌群的失衡可能与ASD的发生和发展有关。现对ASD儿童肠道菌群的变化及其影响进行综述。

一、ASD患儿肠道菌群的异常

肠道中的菌群大约90%属于拟杆菌门和厚壁菌门，主要的属有拟杆菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、普氏菌属、梭状芽胞杆菌属和肠杆菌属等。随着肠道微生物与人体健康的研究不断深入以及菌群测序技术的发展，越来越多的研究开始关注ASD患儿肠道菌群的变化。很多研究发现ASD患儿肠道菌群发生了菌群结构和数量的变化，与典型发育儿童存在显著性差异。然而ASD病因复杂，是一种具有高度异质性的疾病，可累及体内多个器官系统，因此肠道菌群的改变是ASD的共患病还是ASD的病因之一并不明确，还需要大量的研究来证实。ASD患儿经常存在便秘、腹泻和胃食管反流等胃肠道问题，可能与肠道菌群的改变有关[6]。
已有研究表明ASD患儿的肠道菌群构成与健康儿童相比发生了显著变化。Adams等[7]对58例ASD患儿和39名健康对照儿童的研究发现，ASD患儿肠道中双歧杆菌的含量减少而乳酸菌的含量增加，其他菌群和酵母菌的含量相似。Kang等[8]对20例有胃肠道问题的ASD患儿和20名健康对照儿童的研究发现，ASD患儿粪便中普氏菌属、粪球菌属和未分型的韦荣球菌科的含量降低。
Finegold等[9]对33例有胃肠道症状的ASD患儿、7名ASD患儿的正常发育的兄弟姐妹和8名无关联的健康对照儿童研究发现，ASD症状严重患儿拟杆菌门含量明显增加而厚壁菌门的含量很低，ASD症状严重者脱硫弧菌和普通拟杆菌的含量显著增加。Tomova等[10]对10例ASD患儿、9名ASD患儿正常发育的兄弟姐妹和10名无关联的健康对照的研究发现，与健康对照相比ASD患儿拟杆菌门与厚壁菌门的比例显著降低，乳酸菌群的含量增加，与此同时脱硫弧菌的含量增高，而且线性关联表明ASD症状的严重程度与脱硫弧菌的含量成正相关；研究还发现ASD患儿正常发育兄弟姐妹的拟杆菌门与厚壁菌门的比例也一定程度低于健康对照，但是在菌属上没有差别。还有研究表明[9]，与无关联的健康对照相比，ASD患儿的正常发育兄弟姐妹的菌群更接近于ASD患儿，这可能与遗传因素、生活环境以及家庭饮食因素有关。也有研究表明ASD患儿和正常发育的兄弟姐妹间肠道菌群无显著差异[11]。因此肠道菌群与ASD的关系仍需进行大量的研究以探索相关机制。

二、肠道菌群异常对ASD患儿的影响

1.真菌：
真菌中对ASD患儿影响最大的是酵母菌，有研究表明假丝酵母尤其是白色念珠菌在自闭症患儿肠道中滋生。Adams等[7]对58例ASD患儿和39名健康对照儿童研究发现，ASD患儿肠道中含有大量的酵母菌；研究表明伴随白色念珠菌的滋生，它可以释放氨气和一些有毒物质继而引起ASD行为。肠道内酵母菌含量的增高能够引起机体对碳水化合物和矿物质吸收的减少，影响儿童营养物质的利用，同时引起体内毒素水平的增高[12]。酵母菌可能通过肠-脑轴而对ASD患儿产生影响，并引起某些特定的生理问题(如胃肠道症状)[13]。有研究表明很多ASD患儿表现出葡萄糖耐受不良和碳水化合物消化问题[14]。研究者注意到当ASD患儿食用含蔗糖食物后会表现出更多的自我刺激行为。酵母菌尤其是假丝酵母依赖糖类生长，肠道环境适宜时能够快速繁殖。酪蛋白和谷蛋白能够增加ASD患儿肠道内酵母菌的含量，这可能与糖的摄入对酵母菌的影响有着相似的作用[15]。研究表明当ASD患儿执行无麸质和(或)无酪蛋白饮食[GF和(或)CF]后一些症状会减轻。一项对父母和专业人士关于GF和(或)CF的调查表明：20%～29%的父母表示患儿ASD核心症状得到改善、54%表示患儿胃肠道症状改善、42%表示患儿注意力增强、29%表示患儿社会互动性提高[16,17]。已有大量相关研究显示GF和(或)CF食物干预对ASD症状具有较好的影响，但具体作用机制仍不明确。并且GF和(或)CF饮食只对部分ASD患儿有效，有些则没有改善作用。在一项安慰剂对照双盲试验中，对3～5岁的孤独症患儿GF和(或)CF饮食干预后，随访结果表明其生理功能、睡眠问题和孤独症行为并没有改善[18]。
2.梭菌：
梭菌属是芽孢杆菌科的一个属，是能形成芽孢、厌氧生长的革兰染色阳性大肠杆菌。因菌体呈梭状而得名。对ASD患儿的研究发现其肠道内梭菌属的含量要高于健康对照儿童。研究发现ASD患儿肠道内的梭状芽孢杆菌是健康对照组的46倍，其中梭状芽孢杆菌中的clusters Ⅰ和Ⅺ两种类型分别是健康对照组的9.0和3.5倍[19]。Parracho等[20]发现ASD患儿肠道中的溶组织梭菌比例明显偏高，同时发现其胃肠道症状与梭菌属含量之间存在正相关关系。梭菌属能够合成酚类(如对甲酚)和某些吲哚衍生物等对机体有害的毒素[21]。理论上，梭菌产生的毒素在ASD患儿肠道内大量存在，可能导致血液中该物质含量相应增高从而引起系统作用。梭菌属能够产生丙酸[22]，有研究发现丙酸在小鼠体内表现出严重的神经毒性[23]。与此不同，Finegold等[9]的研究发现梭菌属在ASD患儿肠道中含量并没有显著增高，而脱硫弧菌的含量明显增高。人们曾经尝试使用万古霉素这种广泛用于厌氧菌感染的抗菌素来治疗ASD患儿，结果发现治疗过程中行为症状得到改善，肠道中的艰难梭菌和大部分革兰阴性厌氧菌被清除。然而在后续的随访中这些改善作用大部分却都消失了[24]。万古霉素虽然短期内对部分ASD患儿的一些症状有效，然而当肠道存在肠漏现象时会对机体产生不良作用，其误用和滥用更是有很大的危害。因此需要大量的临床研究去确定万古霉素是否适合用于治疗ASD患儿梭菌增高以及适用范围和剂量。
3.双歧杆菌：
双歧杆菌是一种厌氧的革兰阳性杆菌，末端常常分叉，故名双歧杆菌。双歧杆菌具有维护肠道菌群平衡、抑制病原菌的生长、防止便秘和胃肠障碍，增强机体的非特异和特异性免疫反应以及在肠道内合成维生素、氨基酸和提高机体对钙离子的吸收等功能。研究发现ASD患儿肠道内的双歧杆菌的含量明显低于健康对照儿童[7,25]。双歧杆菌含量的降低可能引起ASD患儿肠道内菌群含量的改变。研究发现益生菌可以保持或恢复肠道菌群的平衡性。有研究表明给ASD患儿连续4个月每天3次服用益生菌产品后，肠道菌群得以恢复，拟杆菌门与厚壁菌门的比例恢复正常，脱硫弧菌的含量降低[10]。然而以上研究中没有对被试者设置纳入和排除标准以及对照组，而且样本量较少。

三、菌群-肠道-脑轴

肠道被称为人的"第二大脑"或"肠脑"。肠道与大脑之间通过脑-肠轴这一双向通路相互作用[4]，影响中枢神经系统，对人的情感、认知和行为产生影响[26]。肠道菌群不仅会调节机体的生理功能，而且会影响心理和行为表现[27]。其作用机制可能是通过神经系统、血液系统和内分泌系统，并且它们之间相互作用构成了菌群-肠道-大脑轴[28]。菌群-肠道-脑轴的一般构架包括中枢神经系统、神经内分泌和神经免疫系统，自主神经系统的交感和副交感神经分支、肠神经系统和肠道微生物。肠道和大脑之间的双向信号传导对机体平衡起着至关重要的作用，传导系统的破坏导致压力反应和整个行为的改变[29]。肠道和大脑之间的双向信号传导通路的改变可能与孤独症、焦虑抑郁症行为和功能性胃肠病有关[30]。肠道菌群的改变影响大脑的可能机制如下。
1.免疫激活：
肠道菌群和含有益生菌的物质对免疫系统有直接作用[31]，先天性和获得性免疫系统在微生物和肠道相互作用的肠腔表面共同合作保持平衡，这对机体健康有很重要的作用。免疫系统和中枢神经系统也存在双向传导通路[32]，因此使肠道菌群可以通过免疫系统对中枢神经系统产生作用。而且肠道菌群作用于免疫系统后会产生促炎和抗炎因子直接影响大脑认知情绪等功能[33]。研究发现ASD患儿胃肠道内存在多种炎症[34]，这些炎症可能是肠道菌群的紊乱使免疫系统失衡的结果。
2.肠道菌群的代谢产物：
肠道菌群能够调节机体内胆汁酸、胆碱和短链脂肪酸等代谢物质的合成[35]。在结肠内肠道菌群能将膳食纤维发酵成甲酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，这些物质对神经组织有刺激作用[36,37]。ASD患儿粪便中总的短链脂肪酸的浓度增高[38]，其含量的变化可能通过脑-肠轴对中枢神经系统产生影响。丙酸和其他短链脂肪酸能够影响脂质代谢[39]与神经递质[40]的合成和释放等生理过程。丙酸是梭菌属、脱硫弧菌和拟杆菌等肠道细菌的发酵产物，这些菌群在ASD儿童肠道内过度增长[7,41]。因此推测部分肠道菌群的代谢产物如丙酸，通过脑-肠轴作用于中枢神经系统，可能是诱发ASD的一个环境因素。
3.肠道菌群的神经代谢物质：
肠道菌群能够产生神经递质和神经调节因子。乳酸杆菌和双歧杆菌能够产生γ-氨基丁酸(GABA)，链球菌和肠杆菌能够产生5 -羟色胺，链球菌也能产生乙酰胆碱[42]。这些物质对中枢神经系统有着重要的作用。肠道菌群产生的神经递质在肠腔内可能会引起肠道上皮细胞释放递质分子，从而调节肠神经系统的神经传导或者直接作用于初级传入轴突[43]。
研究发现动物实验中通过改善肠道菌群可以改善ASD样行为。研究人员对孤独症小鼠模型给予口服脆弱类杆菌治疗，结果不仅小鼠肠道屏障恢复正常，而且改善了小鼠的类似孤独症行为，这些小鼠更愿意与其他小鼠交流，焦虑和重复性行为减少[44]。然而关于益生菌治疗ASD患儿的临床研究还较少，而且已有研究中的样本量少，可重复性差。因此益生菌对ASD症状的改善还需要进行更多的研究。
综上，ASD肠道菌群发生了变化，酵母菌、梭菌属和脱硫弧菌的增加，双歧杆菌的减少等菌群的改变可能与ASD的发生发展有重要的关系。母亲妊娠期间及产后的不同环境因素的暴露都可能影响ASD患儿肠道内菌群的组成。肠道菌群的改变会引起相关代谢物质的改变，影响肠道通透性，导致相关代谢产物进入血液，通过脑-肠轴对中枢神经系统产生影响。然而由于ASD病因的复杂性及不同个体的特异性，在今后的研究中更重要的是增加临床研究的样本量、样本多样性以及适合的方法控制混杂因素，更深入地探讨肠道菌群的改变对ASD的影响。ASD是一个全身系统性疾病，而肠道菌群能够通过脑-肠轴联系中枢神经系统对机体的健康和疾病产生影响，因此研究肠道菌群以及改善肠道菌群失衡将是今后ASD发病机制研究和治疗的一个重要方向。

参考文献（略）

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