新冠口服药终结疫情是怎么回事，如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情，那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果。新冠口服药终结疫情是怎么回事。
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近期，两款分别来自药企默沙东和辉瑞公司的新冠口服小分子药物受到热议。
默沙东公司在10月1日公告 [1] 称，其和Ridgeback共同开发的药物molnupiravir（莫那比拉韦），可降低新冠患者住院或死亡风险50%；11月5日，辉瑞公布了paxlovid（帕克斯洛维德）的三期临床研究结果 [2]，显示轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。
两家公司均凭借上述药物的中期分析结果提前中止临床试验，并向监管部门提交两款药物的上市申请，其中英国已经批准molnupiravir上市，用于治疗轻中度新冠患者。
对于动辄需要花费数十年的新药研发领域，molnupiravir和paxlovid的进展速度堪称奇迹，也引发了资本市场的 “狂欢”。
伴随各自新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价消息公布当天均大幅上涨。但在辉瑞公布Paxlovid临床试验结果当天，默沙东股价收跌约9.9% | 图源：谷歌
伴随新冠药物临床试验的积极结果，默沙东与辉瑞的股价在公布消息的当天均大幅上涨。
医药界也对这两款口服新冠药物，尤其是paxlovid的试验结果，给出了积极的评价。
上海微境生物CEO谢雨礼博士肯定了口服抗病毒药物的便捷性和经济性。一直在关注新冠药物研发的周叶斌博士也认为，这些优势使得口服新冠药物有机会在全球供应问题上比疫苗有更好的公平性。
不过，除了上市公司公告中的披露，两款药物目前均尚未有经同行评议的完整论文发布。亦有多位科学家和医生向《知识分子》表示，由于已知的临床试验信息较少，暂无法对两款药物的具体临床表现进行分析。
浙江大学生命科学研究院教授王立铭则在专栏文章 [3] 表示，就新冠疫情而言，如果一个国家已经能够用疫苗有效地控制疫情，那药物起到的就只是查漏补缺、救助少数严重患者的辅助效果，而不是决定性的作用。
美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授王俊认为，新冠病毒有很多的载体，（新冠病毒）至少在剩下5~10年是不太可能消失，但是我们可以利用药物大大降低住院率，大大降低死亡率，开发新的药物就起到了它的作用。
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在新冠大流行持续近两年之后，医生们发现，他们手上的武器依然不多：治疗新冠的药物要么并不直接对付新冠病毒、说不清楚疗效；要么需要注射给药，只能在医疗机构使用。而对于在感染者中占大多数的、无需住院的轻症中症感染者来说，并没有便捷、便宜、易得的口服药。
《自然》杂志写道，起初，这方面的探索主要集中在已有的“老药”中搜寻，找到最有效的一款是地 塞米松，它是一种旨在抑制病情最严重人群过度炎症反应的类固醇药物。虽并未获批用于新冠，但它被广泛用于治疗病情最严重的新冠患者，它将使用呼吸机的重症患者的死亡风险降低了三分之一。
而类似地 塞米松，羟氯喹、法莫替丁等“老药新用”很多都被证实有一些作用，也用在临床治疗中，但只对某些患者表现出较好疗效，且因毒性较大或机制不清，都不能算作特效药。
还有一些制药公司和研究团队盘点自己“库存”中可能对新冠病毒有用的化合物，这些虽然并非为新冠而设计，但至少在机制上可以说得通。这类药物中目前获得美国FDA批准的，只有吉利德公司的瑞德西韦，它需要注射使用。在Ⅲ期临床试验中，研究人员发现，与安慰剂相比，瑞德西韦可将住院患者的总体恢复时间缩短5天。
美国现在大约有一半的新冠住院患者接受瑞德西韦治疗。但有医生说，不管患者是否接受该治疗，临床中他们往往恢复得很慢。
英国药品与保健品管理局11月4日宣布，已批准美国默克公司研发的口服抗新冠药物莫那比拉韦用于轻度至中度症状的新冠患者，这些患者有至少一个恶化为重症的风险因素，包括肥胖、年龄超过60岁、糖尿病和心脏病等，成为全球面世的首款抗新冠口服药物。
据了解，莫那比拉韦由默克公司和美国里奇巴克生物医药公司联合研发，是一种针对RNA病毒的小分子广谱抗病毒口服药，可抑制新冠病毒复制。其最初是针对委内瑞拉马脑炎病毒的药物，研究发现其对SARS、MERS等冠状病毒有效，后转化成为新冠特效药。
默克公司10月初公布的Ⅲ期临床试验中期分析数据显示，该药物可将轻度至中度症状新冠患者的住院或死亡风险降低约50%。“Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变种。”默克公司全球研发主管这样介绍。
英国药品与保健品管理局发布的公报提到，英国监管机构和政府的独立专家顾问组“人用药品委员会”对其安全性、质量和有效性进行了严格审查，使其成为首个获批治疗新冠感染的口服抗病毒药物。公报援引英国卫生大臣赛义德·贾维德的话说，对于最脆弱的和免疫抑制的患者，批准该药将“改变游戏规则”，这部分人将很快能够接受突破性治疗。
此外，欧洲药品管理局10月5日已表示，将考虑开始对莫那比拉韦进行快速审批。默克公司10月已向美国食品和药物管理局提交了该药物的紧急使用授权申请。而印度尼西亚也正在对其进行审查。印尼卫生部长Budi Gunadi Sadikin表示，印尼计划在12月购买60万至100万剂，并表示国有和私营企业已被邀请申请专利许可，以便在国内生产这种药片。
不过，清华药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜提醒，对于莫那比拉韦，还有一点要注意，因为其作用机理本身，它存在诱导人体细胞突变的风险。尽管目前在默克的`试验中还没有观察到该现象，而且一个疗程是服药5天，风险要低一些，但它的确是一个还未被彻底了解的风险。
继默克开发出Molnupiravir一个月后，美国时间11月5日，辉瑞也宣布开发出了一款口服新药PAXLOVID，并公布了它II/III期临床中期试验的结果：可以降低重症与死亡达到89%。而莫那比拉韦当时的实验结果显示，重症/死亡风险可以降低约50%。
辉瑞Paxlovid和莫那比拉韦一样，都是针对新冠轻症但有演变成重症危险因素的病人。目标都是让轻症病人在家疗养时能够自行口服用药，减轻医院负担。
但与默克的新冠口服药不一样的是，辉瑞公司的抗新冠病毒药片为复方制剂。Paxlovid是一个组合药：小分子PF-07321332（以下简称“332”）+抗HIV药物利托那韦，后者的目的是减缓 “332”在体内的代谢或分解，以使其在体内保持较高的浓度来对抗病毒。治疗过程为，一次吃两片“332”加一片利托那韦，每天吃两次，连续五天。
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辉瑞口服药的效果怎么样呢？
它的三期临床试验是在没有接种疫苗的感染者中做的，这些感染者要求至少有一个导致重症风险增加的因素，在症状出现5天之内开始用药。最主要的临床试验有效性终点是在28天内观察转为重症或死亡的风险。
根据辉瑞现在公布的结果，在症状出现3天内使用Paxlovid的受试者共有389人，只有3人需要住院，没有死亡，住院率是0.8%。对应的安慰剂组是385人，27人住院，其中7人死亡，住院或死亡的比例是7%。相对风险降低89%，可以说是非常好的效果。
如果是看症状出现5天内开始使用药物的。Paxlovid组住院率1%，安慰剂组住院或死亡率是6.7%，相对风险降低的值与3天内用药的差别不大，可见用在早期有效不是说非要症状出现一两天用，这对于实际应用是非常重要的，毕竟等确诊也需要时间。
从安全性来看，现在有1881人的数据。和治疗相关的不良反应在药物组是19%，安慰剂组是21%。严重的不良反应在药物组是1.7%，安慰剂组是6.6%，因为不良反应中断治疗的，在药物组是2.1%，安慰剂组4.1%。
总的来看，Paxlovid安全性与有效性数据都不错。安全性上，很少有人无法耐受治疗，有效性上也是非常高效地降低了住院或死亡的风险。
再说说大家最关心的问题之一，Paxlovid对突变病毒株有效吗？
辉瑞没有提到是否对受试者做了病毒基因组测序，所以我们不知道试验中有哪些突变株。但这个三期临床试验是在2021年7月开始的，当时Delta已经成为全世界最主流的新冠病毒株，所以可以推测试验中肯定有不少Delta感染者。加之这个三期试验的受试者来自南北美欧亚非五大洲，展现出的有效性应该基本涵盖了全球的主要突变株。
此外，新冠突变株如Delta等，起影响的突变位点主要在S蛋白上，S蛋白上的突变可能导致免疫逃逸。但Paxlovid这样的口服抗病毒药作用位点并不在S蛋白，因此可以从药物机理上推测，Delta等突变对它的有效性不会有太大影响。
